基于中药制剂具有成分复杂、基础研究薄弱、活性成分不明确、作用机制不清晰以及生产过程复杂等特点，如何做好中药传承创新高质量发展，如何实现中药复杂体系质量的高级表征和系统控制，构建彰显临床价值的中药质量标准体系[1]，如何在新一轮的工业革命中汇聚科技创新力量，让中药产业赶上自动化、数字化、智能化的浪潮，催生中药新质生产力，是中药监管科学（TCM regulatory science）亟须解决的时代课题。中药制剂的生产工艺决定了其安全、有效的物质基础[2]，生产过程的控制水平决定了产品能否发挥稳定功效[3]。因此，加强中药制剂生产过程的质量控制，对中药发挥稳定疗效及产业高质量发展均具有积极影响。2020 年 12 月，国家药品监督管理局发布《关于促进中药传承创新发展的实施意见》[4]，明确要加强中药生产全过程的质量控制，保持药品批间质量稳定可控。

中药生产过程质量控制研究旨在保障产品质量的批内均一、批间一致，贯穿于产品的研发、生产和上市后变更等整个生命周期。中药制剂在新药研发阶段应根据临床用药经验和生产实际，做好质量设计赋予并重视生产过程质量控制研究，为后续商业规模生产奠定基础，保证临床试验用药品与申报上市产品质量的一致；新药上市后，应基于产品的安全有效等质量目标，做好产品的质量管控，保证全生命周期内质量的稳定。药品审评中心先后发布《已上市中药药学变更研究指导原则（试行）》[5]《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（试行）》[6] 2 个指导原则，其中《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，根据中药特点，从技术评价角度给出了评估研究的基本方法，并列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了在一般情况下，对已上市中药拟进行变更时应开展的相关研究验证工作。《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（试行）》提出了中药口服制剂生产过程质量控制的研究策略和关注点，主要阐述了关键物料质量属性和关键过程参数的确立、生产过程质量控制方式的建立、生产过程质量风险的评估和方法验证等内容，旨在为开展相关研究提供指导性意见。上述 2 个指导原则的发布，对指导原则中药制剂生产过程质量控制研究，提高中药制剂质量可控性，鼓励符合中药特点的新技术、新方法、新设备在中药制剂生产中应用，具有重要指导作用。本文基于中药生产过程质量控制特点以及现状，结合已上市中药变更研究技术要求，就生产过程质量控制研究在已上市中药变更研究评估和实施决策中的应用等方面进行探讨。

1 中药生产过程质量控制特点和现状

中药复方制剂作为中医药传承创新的重要载体，在中药研发中占据主要地位。据统计 2005—2020 年，中药复方制剂在中药新药临床试验申请中占比约 81.66%[7]，在已上市中成药中占比超97%[8]。因此，研究总结以中药复方制剂为代表的中药生产过程质量控制的特点，了解行业针对中药生产过程质量控制相关新技术、新方法等研究应用现状，对更好指导中药生产过程质量控制研究，促进符合中药特点的新技术、新方法、新设备的应用，加快推动产业高质量发展，具有重要意义。

1.1 赋予制剂质量的生产环节影响因素众多

中药制剂的生产过程是赋予产品安全性、有效性的关键环节，对产品的质量具有重要影响。历代医家通过临床用药实践，已观察到中药的制备过程对药物质量、安全有效性存在影响，如明代李时珍提出“凡服汤药，虽品物专精，修治如法，而煎药者卤莽造次，水火不良，火候失度，则药亦无功” 。清代徐灵胎也在《医学源流论》中提出“煎药之法，最宜深究，药之效与不效全在乎此”“药虽中病，而煎法失度，当必无效”的观点[9]。对于现代化生产的中药制剂，其生产过程往往由前处理、提取、浓缩、干燥、成型等多个单元操作组成，每个单元操作涉及多个工艺过程参数，且不同单元操作、不同参数间还可能相互影响，如浓缩工序终点参数（相对密度等）的不同往往影响后续的干燥工序（如干燥时长），并可能导致产品质量的差异。同时，中药制剂生产过程还涉及生产物料、生产设备、生产环境、生产人员及操作等方面的诸多要素，均可能影响产品质量，比如挥发油提取可能因生产设备、生产规模的不同而出现收油率低、油水乳化难分离、挥发油质量有差异等问题[10-11]。

面对中药生产过程的众多影响因素，有专家提出中药的质量控制应涵盖生产各个环节并建立全过程质量控制体系[12-13]，以保证产品的稳定和均一。基于“质量源于设计”（quality by design，QbD）[14,15,16]理念，对于中药生产过程这一质量赋予关键环节，不仅要在研发阶段加强工艺设计和质量赋予研究，还有必要将研究结果运用到生产过程，指导生产过程质量控制[17-18]，设计构建涵盖生产过程质量控制在内的全过程质量控制模式，保证产品符合质量设计目标。《药品生产质量管理规范（2010 年修订版）》（卫生部令第 79 号）[19]自 2011 年发布实施以来，明确要求药品生产应制定工艺规程，包括生产处方、生产操作要求等，对原辅料和包装材料、工艺参数和条件、加工说明、注意事项等内容进行了规定，并要求进行“中间控制”（《药品生产质量管理规范（2010 年修订版）》也称“过程控制”）和必要的环境监测，明确“过程控制”要以确保产品符合产品质量要求为目标，在生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节，并明确对环境或设备的控制也可视作“过程控制”的一部分。

1.2 整体多维动态的生产过程质量评价

中药制剂的药效发挥是整体协同、综合作用的结果，具有组成复杂、多靶点整体作用等特点，其质量的表征具有较大难度。早期为解决中药“丸散膏丹、神仙难辨”的难题，借鉴化学药物的质量控制模式[20]，采用处方药味中已知的个别药味单一成分或某几个成分作为制剂的质控指标，逐步形成了“找成分、选指标、测含量、订下限”的中药检验质量控制模式[21]。这种模式来源于成分单一、作用机制明确的化学药品，可在一定程度上表征中药质量[22]，对保障中药的质量可控性起到了重要作用。随着中药研究的深入，这种质控模式下的检验项目和指标越来越多，而业界也认识到这种模式的质量指标选择存在一定的片面性、主观性、随意性，未能全面反映中药制剂的整体质量特征，存在“以偏概全，难关药效”的不足[23]。同时，在工序之间、同一操作单元内，中药产品质量往往存在动态变化，仅依靠成品检验、合格放行的“质量源于检验”质控模式，不利于尽早发现和控制中药生产过程中可能存在的质量风险，难以满足中药生产过程质量控制的需求。如何围绕安全、有效和稳定可控这一目标进行中药质量评价，研究建立符合中药特点、满足生产过程质控需求的质量评价和控制体系，已成为制约中药质量可控性提高和产业高质量发展的瓶颈问题，有必要借助新工具、新方法、新技术深入开展探索研究。

现代科学技术的发展为中药质量研究及其生产过程质量控制提供了更多的可能性，中药质量评价相关的新方法、新技术、新设备等研究成果颇丰，呈现了物理化学生物等多维度反映整体质量的趋势，覆盖了物料、设备、环境等多方面要素，体现了动态反馈生产过程中药物质量情况的质量评价要求。如与中药功能属性、安全有效性相关联的中药质量标志物（Q-Marker）[24]或生物效应[25-26]质量评价指标的研究，如一测多评[27-28]、双标多测[29-30]、指纹/特征图谱[31-32]等多成分分析方法的研究，如基于“辨状论质”[33]、“辨色论质”[34]等传统感官质量评价的电子鼻、电子眼等人工智能感官[35]质量评价技术的研究。针对化学分析操作繁琐、成本高昂等问题，有报道提出“深入研究，浅出标准”[36-37]等质量控制策略，也有提出采用与化学性质相关并可兼顾药物整体质量特性的表面张力、pH、电导率等物理参数[38]作为质量评价指标的研究思路。还有学者提出制药设备性能、运行状态会影响药品质量、生产效率[39]，不仅要检测中药生产制造相关物理量（如温度、压力、密度、pH 等）以判断生产状态，还应采集生产设备相关数据、关注设备的运行状态。

中药制剂质量控制的深入研究和丰富实践，促进了中药质量评价从单一化学评价的质控模式向以临床疗效为导向的中药整体质量评价转变，为中药监管构建完善符合中药特点的质量研究和评价标准提供了基础和有利条件。国家药监局发布的《中药注册管理专门规定》[40]和《中药标准管理专门规定》[41]都要求根据关键质量属性及产品特点，建立反映中药整体质量的控制项目、方法和指标，保障中药安全、有效和质量稳定可控。药审中心发布的《中药新药质量研究技术指导原则（试行）》[42]提出可运用新技术、新方法从多角度研究表征药品的质量特征，选择表征制剂整体质量、与安全有效性有关联的属性作为指标。

1.3 中药生产过程质量控制的重视程度日益增强

中药生产过程质量控制是药品监管的重要方面。1985 年施行的《中华人民共和国药品管理法》第六条即规定“药品必须按照工艺规程进行生产”，体现了加强药品生产过程管控的理念。2007 年《药品注册管理办法》进一步明确新药申请上市时实施生产工艺核定，并加强了药品生产工艺变更研究、管理工作。2008 年《中药注册管理补充规定》第十三条规定从“物质基础”“吸收利用”等角度对生产工艺的改变提出了要求。但基于当时的研究水平和对中药制剂质量控制研究的认识，中药制剂变更研究工作往往比较粗放，较难说明生产工艺改变对产品“物质基础”等质量的影响，在当时的监管法规和技术要求下，对于中药产品若发生工艺或参数等变更，往往需要提供药理毒理试验资料以及临床试验资料以说明相关变更对产品安全有效性的影响。

20 世纪 80 年代以来，中药产业蓬勃发展，企业更多将资源投入到产能扩大、厂房设备更新上，对研发的投入有限。囿于当时的中药监管法规和技术要求，企业为避免“工艺一变就要临床验证”的难题，往往仅是严格执行生产工艺，对不同的生产规模、生产设备、生产环境僵化套用原有生产工艺和参数，疏于深入开展产品的生产过程质量控制研究，也较少关注相关变化对产品质量的影响，逐渐形成了“唯工艺/工艺参数”的生产管控惯性，出现诸如敞口提取设备改为密闭提取罐或动态提取设备而提取浸膏量明显增加（业内俗称“涨膏”）[43]等药用物质的变化，使得中药生产企业对新技术、新设备的应用顾虑颇多，对中药工艺变更讳莫如深，一定程度上限制了已上市中药产品二次开发和工艺改良的积极性，严重制约中药产业的发展[44]。

围绕中药的传承创新高质量发展，为提升已上市中药质量和质控水平，鼓励中药的改良优化和新技术、新设备的应用，需要进一步加强对中药生产过程质量控制研究的指导，更科学客观评价工艺相关的变更，完善符合中药特点和产业高质量发展需求的技术评价标准。2019 年 4 月，国家药品监督管理局启动实施中国药品监管科学行动计划[45]，开展了“中药有效性安全性评价及全过程质量控制研究”等课题研究，强调中药生产环节要加强生产过程质量控制[46]。2021 年《已上市中药变更事项及申报资料要求》[47]和《已上市中药药学变更研究指导原则（试行）》相继发布，明确了变更的具体事项及研究技术要求。药审中心总结业界关于中药口服制剂生产过程控制的实践经验，基于“制剂生产过程控制研究与评价”“中药连续制造研究”[48]等监管科学课题研究成果，广泛凝聚业界共识，于2024 年 6 月发布了《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（试行）》，为中药制剂开展生产过程质量控制研究提出了进一步指导意见，鼓励符合中药特点的新技术、新设备的研究应用，积极回应产业高质量发展的诉求。

2 生产过程质量控制研究在已上市中药变更研究评估决策中的应用

随着新时代产业高质量发展的需求，连续制造[49,50,51]、智能制造[52,53,54,55]等新技术在中药产品中的研究实践逐渐丰富，相关研究不仅涉及新设备、新工艺的应用，还可能涉及工艺的变更，影响产品质量。对于已上市中药，变更研究属于产品质量的再次设计赋予、质量再完善的过程，在药品的全生命周期管理中对优化生产、提升产品质量具有积极作用。中药制剂生产过程质量控制研究贯穿于产品的全生命周期，是药品全生命周期内质量稳定均一的重要保障。基于风险控制和保证药品的安全有效，有针对性地开展相关生产过程质量控制研究，对已上市中药变更研究评估决策具有重要指导作用。

2.1 已上市中药工艺变更的考虑和要求

《已上市中药药学变更研究指导原则（试行）》[5]明确了一般情况下不同变更情形所需开展的研究验证工作，并提出了相关的考虑和技术要求[56-57]，明确药品上市许可持有人的主体责任，提出持有人应对比分析变更前后产品质量，重视生产过程中工艺、辅料、包材等要素变化对质量可能产生的影响，开展变更前后质量的对比，关键在于保证产品全生命周期的质量一致性，使既往安全性、有效性资料能支持变更后产品的安全性、有效性。

对于工艺方面的变更，《已上市中药药学变更研究指导原则（试行）》一是强调尊重中医药理论及传统用药经验，对成分复杂、药效成分不明确的传统工艺（如水煎煮工艺等）制备的制剂，在工艺路线/方法不变的情况下，生产工艺参数的变更一般可通过药学研究评估变更前后质量的一致性，通常不需再开展药毒理、临床试验，解决了中药“工艺一变就要临床验证”的痛点。二是强调产品变更前后质量的一致性，破除了“唯工艺/工艺参数”论，不再仅局限于工艺参数的比较，更强调对产品质量的对比研究和评价。三是强调质量对比研究应进行整体质量评价，明确了质量比较研究的策略和基本方法，基于生产过程质量控制等考虑，提出要采用出膏率（干膏率）、浸出物、指纹图谱/特征图谱、含量测定等多指标进行整体质量评价，避免再次出现类似提取设备更新而工艺参数不随之调整而出现“涨膏”等问题。四是强调生产技术和设备是为药品质量服务的理念，提示对于新技术、新设备的应用，不应简单照搬或套用一般做法，而应针对具体品种、具体变更情况有针对性地开展研究和评估，保证新技术、新设备的应用不对药品的安全性、有效性产生负面影响。

2.2 生产过程质量控制研究技术要求

《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（试行）》[6]提出研究者应根据对产品关键质量属性、关键过程参数等认知及研究成果，结合具体生产条件（如生产规模、生产设备等）和相关研究数据，制定合理的生产过程质量调控措施并持续研究完善，不断提升产品的质控水平。针对中药基础研究薄弱、生产过程的影响因素多等特点，该指导原则结合“质量源于设计”的相关理念和要求，提出在药品研发、生产中，要深入理解药品内在质量及其生产过程，全面考虑可能影响药品质量的各种风险因素，采用各种控制策略，包括过程控制、参数控制、产品检测等多种手段来保障中药质量，通过深入研究以制定生产过程质量控制策略并实施相关质量控制措施。为促进产业高质量发展，

该指导原则鼓励符合中药特点的新技术、新方法的应用，强调加强药品生产过程中人、机、料、法、环等相关因素的控制，完善与产品相适应的全过程质量控制体系。针对中药生产过程存在未知或不明确的影响因素和风险点，提示要注重生产过程质量风险管控，对于出现的质量偏差，要及时分析原因，采取纠正措施，防止问题再次发生。

对于可能发生的设备或工艺等变更情形，应开展变更前后产品的质量对比研究，可通过加强生产工艺、生产设备、操作流程等各个环节的监测、调控，持续完善产品的生产过程质量控制体系，保证变更的实施对产品安全性、有效性、质量可控性不产生负面影响。例如将已有生产工艺桥接到新的设备，应关注设备升级的可行性及对产品质量的影响，除了多指标成分含量、特征图谱等指标的对比评价，还应关注干膏率等生产过程相关指标的对比评价，避免“涨膏”等情况的出现，保证变更前后产品质量稳定均一。

2.3 生产过程质量控制在中药制剂变更研究评估决策中的应用

药品上市许可持有人在已上市中药变更研究中，尤其是涉及新技术、新方法、新设备在中药生产的应用以及因此关联发生的工艺变更，如何将生产过程质量控制更好应用于变更的研究评估决策，如何更高效开展变更研究，确保产品变更前后的质量一致，提出以下考虑。

一是重视具体产品日常的生产过程质量控制研究，关注既往生产中相关因素对药品质量的影响，不断积累和更新的产品知识，总结物料质量、工艺及参数、生产设备、生产环境、人员操作等生产过程相关因素对产品关键质量属性的影响和规律。二是根据具体变更情况，基于积累的生产过程质量控制研究和对产品的认知，有针对地选择关键质量属性、关键过程参数等指标，对变更可能产生的影响和风险进行预判，并拟定相应的生产过程质量控制措施。三是按变更研究技术要求开展相应的研究、验证和评估工作，采用干膏率、浸出物、指纹图谱/特征图谱、多个指标成分的含量测定等多指标综合评估变更对产品质量的影响，保障变更前后产品质量一致。比如水煎提取工艺，对于提取时间、加水倍量等参数变更，或提取设备、提取批量等变更，除应关注对成品质量的影响，还应重点关注变更相关工序所得产物（药液、浸膏等）的影响。四是应根据变更研究结果综合评估变更引发的质量风险，科学评价、慎重决策是否进行变更的实施，亦或在此变更基础上，进一步研究调控其他工艺参数、操作等因素。例如提取设备的升级改造，若按原有工艺研究验证发现“涨膏”等情况，则应基于产品质量设计目标和既往的生产实际，对相关工艺参数或生产过程参数进行研究考察，从多角度多维度、通过多指标比较研究，说明变更前后产品质量变化情况，并通过相关变更验证评估说明变更对产品质量的影响。

3 讨论与建议

3.1 中药生产过程质量控制仍需加强研究

中药生产过程质量控制对保障药物安全有效的重要性得到业界广泛认可，药品上市许可持有人应发挥主体责任，建立涵盖生产过程质量控制的全过程质量控制体系[58]。但中药制剂的生产环节影响因素众多，不同处方、不同工艺、不同剂型各有特点，且已上市中药制剂的基础研究相对薄弱，中药制剂生产过程中工艺参数或过程参数对质量的影响尚不清楚，在研发、生产及上市后中药制剂变更等药品全生命周期的各阶段，仍需加强制剂的生产过程质量控制研究，保证药品质量。

3.2 鼓励新技术、新方法的研究应用以促进中药产业高质量发展

面对产业升级、提升产品质量和竞争力、节能降耗环保等高质量发展需求，新技术、新方法、新设备在中药的研究应用日趋普遍和丰富，从饮片炮制[59-60]、到提取浓缩[61-62]、制剂成型[63-64]等均有相关研究报道。围绕中药传承创新高质量发展，不仅要鼓励绿色制造、低碳制造、智能制造等先进制造技术，满足中药行业对装备更新换代，生产自动化、数字化、智能化等产业升级的迫切需求，更要保证药品质量的稳定，鼓励以产品质量批间一致、批内均一为目标，开展中药制剂生产过程质量控制研究，探索开发符合中药制剂特点的生产过程质量控制的新技术、新方法、新设备[65-66]，提升中药产品的质控水平，保障好药品质量。

3.3 与自身情况相适应的生产过程质量控制

中药制剂生产过程丰富多样，研究者、生产企业应在符合药物质量设计要求的基础上，根据产品特点，结合实际生产条件，研究建立合理、有效的生产过程质量控制方式，关键在于通过研究，制订适合自身的、合理的措施，达到控制生产过程中相关要素所致质量波动的目的。目前近红外光谱检测[67]、过程分析技术[68]等新技术、新方法的报道日渐增多，但部分新技术、新装备的构成复杂、价格昂贵，有些还存在使用局限性[45]，因此新技术、新设备、新方法的使用一定要考虑实际生产的适宜性，不应盲目追求“高大上”。根据品种特点和生产实际，有针对性地制定详实可行的生产工艺规范文件，做好生产人员的培训、生产过程的监督等，都属于生产过程质量控制的措施，达到保证生产过程质量切实可控这一目的即可，不必过于强调统计分析、建模研究等。

3.4 变更前后的对比分析是变更研究评估的基础

《已上市中药药学变更研究指导原则（试行）》基于中药的特点和实际情况，要求充分研究和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，并明确变更一般不应引起药用物质基础或吸收、利用的明显改变。因此，变更研究评估决策应基于变更前后的对比分析结果，若质量评价指标不完善（如缺少【含量测定】项等），就有必要研究完善相关质量评价方法，以期得到可用于评估决策的比较研究结果。需要注意的是，在采用新技术、新方法、新设备时，应该注意考虑与品种的适应性问题，如采用辐照灭菌时，需考察其是否能够满足设计的要求，达到灭菌的效果，同时还应考察其对药物成分的影响；采用微波干燥时，除了要考察干燥情况外，也要考察其对药物成分的影响。

4 总结

中药制剂生产过程及其质量控制研究在新药研发阶段对中药制剂质量设计赋予、实现制剂设计要求具有重要意义，并为后续商业规模生产，上市产品与临床试验用药品的一致性，临床试验用药品、上市产品与非临床安全性试验样品的可比性，以及上市后变更研究提供了可供评估的基础。中药制剂生产过程质量控制研究贯穿于药品研发、生产和上市后变更整个生命周期，对中药制剂发挥稳定疗效和产业高质量发展具有重要作用。《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》和《中药口服制剂生产过程质量控制研究技术指导原则（试行）》的发布，对鼓励和指导中药二次开发、工艺优化以及采用符合产品要求的新技术、新方法、新设备的应用，促进中药高质量发展具有重要意义和重大影响。

基于中药制剂成分复杂、基础研究薄弱、活性成分不明确等特点，如何更好实现中药制剂生产过程质量控制，仍需深入研究探讨，也是中药监管科学持续研究的课题。