近日，PARP抑制剂尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松（AAP）在携带同源重组修复基因突变（包括BRCA）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的3期AMPLITUDE研究的首次结果公布。

图1 3期AMPLITUDE研究首次结果公布

强效联合，降低癌症进展风险

AMPLITUDE（NCT04497844）是一项进行中的国际多中心、随机双盲、安慰剂对照3期研究，入组患者为正在使用阿比特龙和泼尼松（AAP）控制前列腺癌的患者，评估AAP+尼拉帕利（200 mg）对比AAP+安慰剂的疗效和安全性，实验组和安慰剂对照组均为348例。

研究对象为携带HRR基因突变的mCRPC患者，他们允许接受过≤6个月去势治疗和/或≤6周期多西他赛化疗。研究的主要终点为影像学无进展生存期（rPFS）。

主要研究结果：

1.影像学无进展生存期（rPFS）：

• 在BRCA突变患者（191例）中，尼拉帕利联合治疗组的rPFS尚未达到，而对照组为26个月。尼拉帕利联合治疗显著降低了疾病进展或死亡的风险，风险比（HR）= 0.52（95% CI：0.37-0.72，p<0.0001），治疗组患者的疾病进展风险降低了48%。

  
  

• 在所有HRR基因突变患者（348例）中，尼拉帕利联合治疗组的rPFS也未达到，对照组为29.5个月。治疗组疾病进展或死亡风险降低了37%（HR=0.63；95% CI：0.49-0.80，p=0.0001）。

2.症状进展

• 在BRCA突变患者中，尼拉帕利联合治疗显著延缓了症状进展的时间，风险比（HR）= 0.44（95% CI：0.29-0.68，p=0.0001），症状进展风险降低了56%。
  

  
  

• 在所有HRR基因突变患者中，症状进展风险降低了50%（HR=0.50；95% CI：0.36-0.69，p<0.0001）。这表明尼拉帕利联合治疗能显著延长患者在症状恶化、需要放疗、手术或新一轮治疗前的生存期。

3.总生存期（OS）：

• 在BRCA突变患者中，尼拉帕利联合治疗组的死亡风险降低25%（HR=0.75；95% CI：0.51-1.11，p=0.15），但未达到统计学显著性。

  
  

• 在所有HRR基因突变患者中，死亡风险降低21%（HR=0.79；95% CI：0.59-1.04，p=0.10）。尽管这一结果未达到显著性，依然提示尼拉帕利联合治疗对总生存期具有潜在益处，长期随访数据将进一步验证其效应。

4.安全性分析：

• 尼拉帕利联合治疗组的3/4级不良事件（AE）发生率为75%，显著高于对照组的59%。

  
  

• 尽管不良事件发生率较高，但因不良事件导致的停药率较低：尼拉帕利治疗组为14.7%，对照组为10.3%，表明大多数患者能够耐受治疗。

AMPLITUDE研究表明，尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松在延长携带HRR基因突变，尤其是BRCA突变的mCSPC患者的稳定期方面具有显著疗效。

研究结果强调尽早启动个体化治疗策略的重要性，特别是对于高风险患者群体。通过延缓疾病进展，患者能够在进入耐药性阶段之前，获得更长时间的高质量生存。这一突破为mCSPC的精准治疗提供了新的思路，并为临床实践中的个体化治疗方案奠定了基础。

推进临床，PARP抑制剂治疗前列腺癌势头不减

前列腺癌是全球男性中发病率第二高的恶性肿瘤，其管理手段包括根治性前列腺切除术及放射治疗等局部治疗方式。转移性去势敏感性前列腺癌是指肿瘤已发生远处转移，但仍对ADT保持生物学反应性。

转移性前列腺癌通常伴有多种基因异常，因此精准医疗策略在其治疗中展现出独特优势。尽管当前治疗手段不断优化，转移性前列腺癌仍被视为不可治愈疾病。研究表明，约25%的转移性去势抵抗性前列腺癌患者携带BRCA1、BRCA2或其他同源重组修复HRR相关基因的致病性突变，这些遗传变异与不良生存结局相关。然而，此类患者对ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂表现出较高敏感性，提示其在分子分型指导下具有治疗潜力。

除单药治疗外，PARP抑制剂与雄激素受体靶向药物或免疫检查点抑制剂的联合应用，以及其在转移性激素敏感性前列腺癌中的早期干预策略，正通过多个临床试验进行前瞻性评估。这些研究结果有望进一步拓展PARP抑制剂在前列腺癌精准治疗中的应用前景。

尼拉帕利作为PARP抑制剂，通过靶向DNA损伤修复通路，尤其是在具有同源重组修复（HRR）基因突变的肿瘤细胞中，抑制其DNA修复能力，从而诱导细胞凋亡并发挥抗肿瘤作用。目前，全球仅有3款针对mCRPC的PARP抑制剂获批，分别是奥拉帕利、他拉唑帕利和芦卡帕利。

图2 尼拉帕利化学结构式

图3 奥拉帕利化学结构式

图4 他拉唑帕利化学结构式

图5 芦卡帕利化学结构式

目前，全球已有多款PARP抑制剂进入临床试验阶段，显示出这一靶点在抗肿瘤治疗中的广泛前景。值得注意的是，随着研究的深入，PARP抑制剂的靶点选择正日趋精细化和多样化，不再局限于广谱抑制，而是逐步向高选择性、小分子精准抑制方向发展。例如，选择性PARP1抑制剂如Saruparib和AZD-9574，旨在提高抗肿瘤效能的同时减少对PARP2相关的血液毒性。

表1 全球多款PARP抑制剂研发状态

未来，随着PARP家族不同亚型功能的深入解析，以及多组学技术的发展，靶向特定PARP亚型的抑制剂有望实现更个体化、更精准的治疗策略，特别是在联合疗法和耐药机制克服方面展现出巨大的应用前景。

参考文献：

[1]https://www.investor.jnj.com/news/news-details/2025/Johnson--Johnson-leads-with-first-PARP-inhibitor-combo-to-improve-efficacy-in-patients-with-HRR-altered-mCSPC/default.aspx

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