DAC：抗体偶联药物的范式革新

DAC（Degrader-antibody conjugates）即降解剂-抗体偶联物, 是一类通过某种类型的化学连接子将降解剂作为有效载荷与抗体相结合的新型药物实体。降解剂的类型包括分子胶（Molecular glue）和PROTAC（PROteolysis-TArgeting Chimera）。

DAC的作用机制与ADC（Antibody-drug conjugates）相似，通过抗体识别特异性靶点结合到靶细胞表面，经靶点介导的内吞作用进入靶细胞后在溶酶体富集，DAC分子在溶酶体酶的作用下，其连接子断裂并释放活性的靶向降解剂，随后发挥药效作用。

DAC（降解剂偶联药物）结合了抗体靶向与蛋白质降解技术，展现出多重优势：

① 靶向与递送优化：相较于传统降解剂，DAC通过抗体靶向递送降解剂，显著提高组织选择性和药代动力学性质；

② 安全性拓展：相比ADC依赖细胞毒性载荷，DAC通过双重靶点（抗体+降解剂）降低脱靶毒性，适应症从肿瘤扩展至自身免疫疾病、代谢疾病等领域；

③ 功能升级：相较于PROTAC，DAC可递送理化性质或DMPK特性较差的降解剂，避免复杂制剂需求，并实现组织特异性递送，同时保留催化性蛋白降解能力。

📌DAC研发的核心挑战

DAC的开发面临多重技术瓶颈：

① 分子设计复杂性：降解剂的高亲脂性和大分子量对连接子设计提出更高要求，需平衡载药量与聚集倾向、代谢动力学等问题；

② 靶点匹配难题：抗体靶点需同时满足高效内化、肿瘤细胞高表达及与降解剂靶点的生物学协同性，而目前适配的抗体和降解剂组合有限；

③ 功能兼容性：部分降解剂缺乏可偶联基团，需开发新型可裂解连接子，确保溶酶体释放后降解剂活性不受残留片段干扰；

④ 适应症验证：需基于双重靶点的机制关联性拓展适应症，但相关生物学研究及临床转化仍处于早期阶段。

这些挑战亟待通过创新连接子技术、降解剂优化及靶点筛选策略的突破来推动发展。

据不完全统计，目前在研的抗体偶联降解剂约20余种，仅Orum开发的ORM-5029和ORM-6151，以及艾伯维的ABBV-787获批进入临床；

数据来源：公开数据整理

▶▶2023年11月，BMS以1亿美元预付款、最高总额1.8亿美元收购了Orum Therapeutics的抗体偶联蛋白降解剂ORM-6151/BMS-986497，这是一款CD33抗体-GSPT1分子胶偶联物，处于临床I期，针对急性髓性白血病和其他表达CD33的恶性肿瘤。

▶▶2023年9月，Nurix 宣布与Seagen（被Pfizer收购）达成战略合作，将行业领先的靶向蛋白质降解和抗体偶联技术相结合，以推进一类创新的新型癌症疗法。

▶▶2023年12月，C4 Therapeutics宣布与默沙东MSD签订独家许可和合作协议，共同开发抗体偶联降解剂DACs，这类新兴的治疗模式能选择性靶向、降解癌细胞中引起疾病的蛋白质。

ORM-5029由Pertuzumab（HER2抗体）偶联SMol012（载荷-连接子）组成，采用可被蛋白酶切割的连接子，能释放GSPT1降解剂SMol006（载荷），DAR值为3.5±0.5。ORM-5029目前正在开展HER2阳性的乳腺癌中的临床一期研究。

📌降解剂选择

① 计算化学方法筛选分子：FEP（Free energy perturbation，自由能微扰）通过连贯性分子动力学模拟，分析GSPT1降解剂与CRBN：GSPT1形成复合物的结合自由能差异，其中SMol006具有较低的结合自由能。

② 降解剂靶点降解筛选：利用CRISPR HiBiT GSPT1细胞系筛选具有高靶点降解活性的分子。

③ 其他筛选包括水溶性、肿瘤细胞杀伤活性、靶点降解选择性、PBMC毒性、连接子适配性等，最终选定SMol006作为载荷。

📌抗体选择

① 适应症选择：根据SMol007（具有透膜性和高活性）的细胞杀伤活性数据（Cell panel screening），其在HER2阳性乳腺癌和急性髓系白血病（参考用于BMS-986497/ORM-6151的CD33抗体选择）中具有较高的细胞杀伤活性，可作为目标适应症。

② 抗体选择：根据目标适应症HER2阳性乳腺癌选择HER2抗体作为DAC载体，考虑到后续与基于曲妥珠单抗Trastuzumab（HER2抗体）疗法联用，选择了帕妥珠单抗Pertuzumab作为HER2靶向性抗体。

Source: Orum Therapeutics, AACR 2022 Poster

📌DAC分子形式选择

① 抗体-降解剂的偶联方式探索：基于SMol006采用不同的连接子与Pertuzumab偶联获得不同的DAC药物分子PTZ-SMol012 /014/ 030/ 058/ 062/ 065偶联物。

② 载荷代谢物的溶解性和渗透性评估：对于所有可切割连接子的DAC，其载荷代谢物具有高溶解性和低渗透性。

③ 细胞水平抗肿瘤药效评估：所有DAC分子都在BT474细胞上表现较高的细胞杀伤活性，IC50在pM水平。

④ 小鼠体内抗肿瘤活性评估：PTZ-SMol012、PTZ-SMol065在单次给药后表现出PR（Partial response）和生存期延长。其中PTZ-SMol012与Enhertu（Trastuzumab-deruxtecan, T-Dxd，由抗HER2人源单克隆抗体和拓扑异构酶抑制剂组成的抗体偶联药物）具有很好的联用效果。PTZ-SMol012即为ORM-5029。

Source: Orum Therapeutics, ACS 2023 Poster

📌DAC药效评估

Source: Orum Therapeutics, AACR 2022 Poster

爱思益普建立抗体评价、降解剂筛选评价以及整体DAC药物的生物学、DMPK筛选评价平台，结合蛋白组学的脱靶效应研究，并提供丰富的体内肿瘤药理模型，为DAC药物评价提供多方位的支持服务，助力药物研发。