▲ 高特佳行业研究专刊《高·见》第十三期正式发布，报告《三明医改再迈新步伐，深入解读对中国医疗系统的重塑和影响》全面分析三明医改实践，探索中国式医疗保障制度。
细胞因子机制简介：白细胞介素和相关细胞因子是免疫细胞和组织细胞之间通讯的手段，在癌症发生、进展和控制中起着关键作用。目前发现：IL-12、IL-15、IL-7、IL-21、IL-18、IL-36、IL-24、IL-28、IL-29对于刺激T细胞、NK细胞增殖、刺激分泌干扰素IFNγ有正向作用，其中IL-2和IL-15研究较多。树突细胞和巨噬细胞分泌的IL-12和IL-15可以促进NK细胞和效应T细胞的活性并增加干扰素γ（IFNγ）的释放；IL-3、IL-7分别可以促进淋巴祖细胞、初始T细胞的发育；M1巨噬细胞分泌的IL-10、巨噬细胞和树突细胞分泌的IL-27以及TH17细胞和滤泡辅助性T细胞（TFH）细胞分泌的IL-21也可能增强细胞毒作用。IL-2早期研究较多，近年IL-15进入视野，可通过多条通路增加NK细胞毒性与增殖，是增强NK细胞增殖存活最重要的细胞因子，通常与IL-15Rα亚基一起存在发挥作用，与NK细胞表面受体结合后激发AKT激酶通路，导致转录因子X-box结合蛋白1(XBP1)积累，并迁移到细胞核中，在细胞核中与T-BET（T-box转录因子）结合，促进了T-BET对颗粒酶B基因的转录，XBP1s显著提高NK细胞的溶细胞活性和CD107a表达，此外XBP1s不仅增强NK细胞的细胞毒性功能，还通过抗凋亡机制促进NK细胞的存活，是NK细胞增殖活化最重要的细胞因子之一。并且，IL-15也直接刺激JAK-STAT通路促进NK细胞的增殖。
图：IL-15刺激后上调NK细胞转录表达活性（abc）以及细胞增殖（d）效果最明显
细胞因子药物在肿瘤治疗中的应用
目前模拟激动信号的药物研发通常聚焦于IL-2、IL-15、IL-12三个靶点。其中IL-2是最早开发的靶点，但低剂量IL-2优先与Treg细胞结合带来免疫逃逸副作用，逐渐转向PD-1偶联IL-2的策略；IL-12具有显著的免疫激活和肿瘤控制作用但不良反应较大瘤内使用成为IL-12开发的主流；近年IL-15的开发较多。白介素2：FDA于1992年批准了高剂量重组IL-2（Aldesleukin）疗法治疗转移性肾细胞癌，1998年批准用于转移性黑色素瘤，但存在半衰期短以及严重的毒性问题。近年研发中IL-2蛋白偶联PEG是常见的策略，通过PEG的占位效应减少与Treg细胞上IL-2Rαβγ的结合活性，例如NKTR-214和THOR-707都采用这一策略。其中NKTR-214是IL-2靶点的明星管线之一，2018年的早期I期数据显示与O药联用治疗黑色素瘤的ORR达到50%，DCR为71%，但2022年在联合Opdivo治疗黑色素瘤的III期临床中宣布失败，目前已经停止全部临床开发，2022年同技术路线的THOR-707也被赛诺菲终止开发。类似策略包括：ALKS-4230分子通过与α亚基偶联增加与NK细胞IL-2Ｒβ/γ的结合活性，2022年公布的I/II期结果显示单药治疗在RCC（ORR~18.2%）和黑色素瘤（ORR~8.7%）、与K药的联合治疗（ORR~16.1%、DCR~59.9%），目前针对卵巢癌与K药联用的III期临床正在进行中。目前IL-2与特异性抗体偶联策略开始更受关注，例如PD-1-IL-2等。罗氏首先发现PD-1和IL-2对于T细胞增殖有协同刺激作用，同时PD-1可以导向IL-2至肿瘤浸润T细胞提高靶向性。罗氏2020年将PD1-IL2v推进临床1期，2022年9月2.5亿美元收购GoodTherapeutics的PD-1/IL-2前药，但目前未公布结果；国内信达生物IBI363进度最快，其采用IL-2偏向性结合CD25（IL2αR）提高安全性的同时通过PD-1的募集作用发挥肿瘤浸润T细胞的刺激增殖作用，目前启动与K药在黑色素瘤中的头对头二期临床，既往I期数据显示在未接受免疫疗法的黑色素瘤中实现ORR~64.7%的结果，而在IO进展的患者中实现了3mg/kg组50%的ORR率、在IO进展的NSCLC患者中实现20.8%的ORR，而3mg/kg组的ORR达到50%。白介素12：IL-12主要通过激活T淋巴细胞和NK淋巴细胞产生IFN-γ来介导抗肿瘤活性。此前IL-12面临较大的毒性，IV给药每天接受500ng/kg静脉给药的2期研究中超过20%的患者出现3级或4级不良反应，因此目前更多探索提高肿瘤部位丰度和降低外周浓度的策略，例如通过各类载体局部递送IL-12基因，瘤内使用成为IL-12开发的主流。IL-12的基因疗法方面，TAVO是进展最快的IL-12基因疗法黑色素瘤的研究目前已进入III期临床阶段，针对III/IV期黑色素瘤的II期试验中实现了36%的ORR和18%的CR，与K药联用ORR提高到41%，CR为36%；而MEDI1191是阿斯利康从moderna引进的mRNA技术路线产品，2022年公布的I期数据显示与PD-L1联用二线治疗实体瘤ORR率不足10%，阿斯利康2022年停止开发；MEDI9253是一种结合IL-12转基因的新城疫病毒（rNDV），2023年公布数据显示，联合度伐利尤单抗（PD-L1）仅有10%实现PR，2023年暂停后续临床开发。2024年7月，IMUNON腹膜内注射纳米颗粒递送DNA质粒载体IMNN-001在晚期卵巢癌患者中开展的2期OVATION2研究，与化疗(NACT)紫杉醇和卡铂联用，相比单纯化疗mOS增加11.1个月，mPFS增长3个月，25年启动1期。IL-12的抗体融合蛋白方面，也在开展靶向肿瘤药物的研发，例如默克M9241采用NHS-IL12融合蛋白技术路径，靶向肿瘤NHS蛋白，三联疗法的CPI难治性患者的客观缓解率(ORR)为63%，但2023年1月默克以500万美元预付金以及1100万美元里程碑付款将该管线售出，2024年吉利德自Xilio引入XTX301，预付款4350万美元，XTX301是一种半衰期延长、部分位点屏蔽、在肿瘤内被MMP基质金属蛋白酶激活的IL-12蛋白。但整体看，IL-12的研发动态较少。白介素15：IL-15不会导致Treg扩增，但可刺激NK细胞和CD8+T细胞的增殖。早期对rhIL-15进行了研究，分别探索了静脉注射、连续静脉注射、皮下给药三种给药方式下对NK细胞的增殖作用以及肿瘤临床治疗效果，初步探索得到基于连续静脉给药的最大IL-15剂量MTD以及高达38倍的NK细胞增殖效果，但从临床效果看单药应用疗效有限。此后临床试验多集中在与肿瘤免疫疗法联用的策略上，可能主要因为肿瘤细胞表达HLA-E分子与NK细胞的KIRs和NKG2A相互作用弱化NK杀伤作用。早期的rhIL-15的静脉推注IVB给药中，确认了0.3μg/kg的MTD剂量，1~3μg/kg高剂量组出现3级DLT如发热、寒战、低血压、细胞因子升高等，MTD限制在0.3μg/kg的水平。细胞反应方面，低剂量下NK细胞计数增长仅为2~3倍，在3μg的剂量下NK细胞增长约10倍，低剂量限制主要是由于静脉注射时极高的Cmax导致的细胞因子相关AE。药代动力学方面，0.3μg剂量下Cmax为1260pg/mL，1μg剂量下Cmax约为15900pg/ml，T1/2均为2.69h；在临床效果上，受试者中没有客观缓解结果产生。而后探索了输液泵连续给药CIV的模式。该类给药模式下MTD提至2mcg/kg，毒性方面，发热、低血压、寒战等3级以上不良反应发生情况明显降低。NK细胞反应方面，高剂量组（2mcg/kg）NK细胞总数增长38倍，而1mcg/kg组NK细胞总数增长接近60倍；临床疗效方面，疾病控制率（DCR）为63%，6例出现肿瘤缩小，不过疾病稳定是最佳反应。药代动力学方面，对于0.5和1mcg/kg/day剂量组的患者，IL-15水平在整个10天连续静脉内（CIV）输注中相对恒定，其中1mcg组Cmax为1413pg/mL，在输注24h时达峰值，2mcg组5662pg/mL。
图：rhIL-15连续静注CIV给药下临床效果
而在皮下给药SC的模式中，MTD同样提高至2mcg/kg；毒性方面，低血压、发热等在2、3mcg/kg的剂量组出现，症状轻微。细胞反应方面，2mcg/kg剂量组皮下注射的NK细胞计数增加10.8倍。临床疗效方面，大多数患者在2个治疗周期内因疾病进展而停止治疗，未观察到客观反应。药代动力学方面，Tmax为4h，在2mcg/kg的剂量组下，Cmax为1632pg/mL，给药24h后血清IL-15基本代谢清除，t1/2~10小时。
面对rhIL-15面临的半衰期过短导致的毒性和药效之间两难的问题，目前主要有两种优化策略：一是对分子本身增加修饰（如PEG化修饰）、二是开发IL-15/IL-15Rα复合物。
图：IL-15优化策略
ALT-803是进展最快的管线，采用了IL-15/IL-15Rα复合物的设计并与IgG1Fc段结合。进一步提高体内半衰期和稳定性，I期临床确认每周20μg/kg/剂量SC皮下注射的周制剂作为最佳剂量和给药途径。连续4周每周静脉内或皮下给药，其中静脉注射组分为0.5、1、3、6μg/kg，皮下注射分为6、10、15、20μg/kg，不良反应方面均为1~2级不良反应。细胞反应方面，NK细胞总数在静脉注射组增加1~2.5倍，皮下注射组提高2.3~3.3倍，15μg/kg最高提升7.9倍，但20μg/kg组仅3.3倍，主要是由于15μg组存在个体差异（一例患者提升13.5倍拉高整体均值）。临床药效方面，未观察到ALT-803的单药临床获益。药代动力学方面，ALT-803的药代动力学在静脉给药和皮下给药之间是不同的。其中皮下给药组的低Cmax使得全身毒性降低，与皮下组相比静脉给药组的NK细胞的总增加更为温和。静脉给药Tmax约为30min，半衰期约5小时（24小时基本代谢清除），在6μg/kg剂量下Cmax约为80000pg/ml（对应rhIL-15等摩尔剂量1.5μg/kg，IL-15等摩尔Cmax约20000pg/ml，ALT-803的3μg剂量下，有效IL-15的Cmax约为12500pg/ml，Cmax与1μg剂量下的rhIL-15类似）。皮下注射SC组Tmax约为8小时，而体内存留时间＞24h（小鼠试验长达70小时）显著长于rhIL-15，在15μg剂量下，Cmax平均800pg/ml（IL-15有效成分约3.8μg/kg剂量，有效成分Cmax约为200pg/ml，显著低于rhIL-15）。
图：ALT-803在皮下注射与静脉注射的NK细胞刺激效果
在皮下给药和静脉给药的选择方面，ALT-803的小鼠数据显示，静脉注射Cmax比皮下注射高7倍，0.2mg/kg给药后48、72小时促进同等水平的CD8+T和NK细胞增殖并表达颗粒酶B，数据表明ALT-803的iv和sc给药可以等效激活CD8T细胞和NK细胞。通过皮下给药在生物分布上，在脾脏和淋巴结的富集程度远高于静脉给药，因此ALT-803sc给药虽然Cmax较低，但它仍然表现出与iv给药相似的免疫刺激。scALT-803处理的小鼠中观察到的血液学和化学变化与接受相同剂量（1.0mg/kg）静脉注射的小鼠血液中观察到的变化相似。因此ALT-803的皮下给药可能更方便，并且由于ALT-803血清峰浓度较低，可能与较少的全身毒性相关（降低细胞因子的即时释放），例如出现发热副作用与给药后4小时血清IFNγ和IL-6水平的ALT-803剂量依赖性增加相关，综上来看ALT803选择皮下给药主要是基于安全性考虑和体内分布特性。
目前ALT-803进展顺利，与卡介苗BCG联用灌注治疗在膀胱癌的适应症已经获批上市（QUILT3032推荐剂量为400μg灌注/每周，在BCG不响应膀胱癌患者中实现62%的完全缓解率，58%的患者持续缓解时间超过12个月，40%的患者持续缓解时间超过24个月；安全性方面，≥15%的不良反应主要是泌尿困难、血尿、发热等），联合纳武利尤单抗治疗NSCLC选择每3周进行15μg/kg的SC治疗正在进行III期临床。其他IL-15管线进展较快的有NKTR-255（PEG化的重组IL-15）。目前采用3µg/kg剂量静脉注射与PD-L1联用治疗NSCLC，结果仍未读出。早期的临床数据显示，每3周iv给药周期下，6μg剂量组NK细胞计数提高10倍，3μg剂量组2周期后提高约7倍。PK特性显示在1.5μg/kg剂量下，相较于rhIL-15，NKTR-255与IL-15Rα的亲和力降低4.5倍、与IL-2Rβ的亲和力降低4.4倍。特点是体内半衰期较长，作用较为持久。
图：NKTR-255的PK特性与初步临床效果
其他管线方面主要如下：
SOT-101是将IL-15连接到IL-15Rα的融合蛋白，在I期研究中实现对CPI难治性实体瘤患者的24%的ORR，但是在II期临床完成后2023年由于疗效不足被终止开发。NIZ985是hetIL-15，2023年公布的1期临床显示，在PD-1联合治疗组中，5%实现PR，29%发生SD，54%实现了PD；PD-1敏感队列的中位PFS为1.9个月，PD-1耐药队列的中位PFS为1.6个月，Tmax约为8-28小时，半衰期不确定。因此整体疗效一般。SHR-1501是恒瑞开发的IL-15、IL-15Rα、IgG1-Fc连接的融合蛋白，2022年3月7日获批开展单药或联合卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的剂量递增和剂量拓展的I/II期临床，2024年12月获批SHR-1501（膀胱灌注）联合阿得贝利单抗注射液（静脉注射）用于非肌层浸润性膀胱癌的临床试验。目前数据尚未公布。HCW9218是HCW基于TOBI™平台开发的含有可溶性TGF-βRII和IL-15/IL15RαSu的异二聚体融合蛋白，发挥中和免疫抑制因子TGF-β和刺激免疫细胞的双重作用。Q3W，皮下注射，目前最高剂量水平1.2mg/kg仍在爬坡，半衰期为~25h，目前推进单药策略。
布局IL-15/IL15Rα融合蛋白路径的还有复融生物FL-115，2024年起开展针对晚期实体瘤静脉QW给药形式的I期临床、罗氏的RG6323IL15/IL15Ra-Fc融合蛋白目前在进行与阿替利珠（PD-L1单抗）联用的I期临床。
此外，与PD-1单抗结合的融合蛋白IL-15单药治疗策略开始兴起。SOT-201一种PD-1抗体偶联IL-15超级激动剂药物，旨在活化PD-1+CD8+T细胞，目前正在I期临床试验VICTORIA-01研究。
IAP0971（PD-1/IL-15）为盛禾生物开发的PD-1和IL15/IL15Rα复合物融合蛋白，其中IL15/IL15Rα复合物位于Fab和Fc段中间部位，与SOT-201的设计IL15/IL15Rα复合物位于Fc段末端有所不同。在以0.2mg/kg的剂量单次静脉输注和0.2、1.0mg/kg剂量的皮下注射后，静脉注射半衰期（T1/2）在10.5h，皮下注射Tmax约为12.7~14小时，半衰期约为15.7小时，IAP0971的半衰期比rhL15长约15倍，比Anktiva长约2倍（ALT-803的半衰期为7.2-8小时），目前正在进行多项I/II期单药治疗实体瘤的临床试验。
图：SOT201与IAP0971的结构与效果
布局PD-1结合IL15-IL15Rα结构域的管线还有赛诺菲的SAR445877，目前正在进行一项纳入240名受试者的I期临床，数据尚未公布、信立泰布局有CTLA4与IL-15的融合蛋白管线，目前正在开展纳入263名晚期转移癌的I/II期研究、汇宇制药正在开发PD-1、TIGIT及IL-15/IL-15Rα的双抗融合蛋白，计划入组258人。
IGM-7354、ASKG915（先声药业）、BAT7205（百奥泰）等同样为PD-1与IL-15融合蛋白技术路径，2023年后密集进入I期临床；与IL-2类似，PD-1结合IL-15融合蛋白开始兴起。总体上目前在研活跃的IL-15管线竞争环境较为激烈。
N-803结构为IL-15/IL-15Rα-Fc融合蛋白，该管线2024年获批适应症为膀胱癌，用于联合卡介苗（BCG）治疗卡介苗不响应的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）（QUILT3032实现62%的完全缓解率，58%的患者持续缓解时间超过12个月，40%的患者持续缓解时间超过24个月；安全性方面，≥15%的不良反应主要是泌尿困难、血尿、发热等，推荐剂量为400μg）。目前针对多个实体瘤的临床试验正在进行中，目前进展较快的是针对初治NMIBC开展联合BCG的III期临床研究QUILT2.005（2026年H2读出结果）、针对NSCLC的CPI耐药患者使用CPI联用方案的III期临床ResQ201a（2027年H2出结果），针对高危前列腺癌使用hAd5PSA疫苗联用方案的II期临床，针对结直肠癌一线新辅助治疗与传统策略TriAd联用的II期临床、针对惰性NHL与CD20联用的一期临床。目前结果：其中NSCLC已经读出初步结果，QUILT3.055研究显示CPI耐药后与N-803联用可以实现中位OS为14个月（优于化疗治疗的11.4个月），目前III期研究ResQ201正在进行。与BN-brachyury疫苗联用用于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的QuEST1研究显示ORR约30%，6个月无进展生存率为35%，36个月总生存率为67%。与惰性NHL的一期临床显示ORR率为57%，其中20μg/kg组效果最高。NKTR-255针对尿路上皮癌开发与PD-L1联用的II期临床、针对PD1耐药的NSCLC开发与C-TIL051联用的I期临床、与PD-L1联用治疗放化疗后NSCLC的I/II期研究。与PD-L1联合治疗NSCLC方面，每四周静脉注射NKTR-2553µg/kg并使用PD-L1抑制剂durvalumab（1500mg），第八周结果显示NKTR-255化疗后患者的绝对淋巴细胞计数、NK细胞数、活化标志物出现增加，对PFS和OS的影响仍在研究。辅助细胞疗法治疗LBCL方面，NKTR-255联用CD19/22双特异性CAR-T的I期临床结果显示，对LBCL的12个月时的无复发/无进展生存率是CAR-T治疗历史对照的两倍（67%vs38%），89%完全缓解。
图：NKTR-255在研管线
3.3 相关公司
Immunity Bio：目前估值体现的主要就是N803管线价值。目前市值24亿美元，近期融资包括2024年1月2日，OberlandCapital与ImmunityBio达成了金额高达3.2亿美元的协议，包括3亿美元的特许权使用费融资（Anktiva未来收入的个位数分成）和2000万美元的股权投资。2014年深圳北科生物收购ALT-803的国内开发权益。Anktiva(400mcg/0.4mL）单剂定价约37384美元，2024年Q2~Q3销售实现595万美元，Q2单季度销售99万美元，Q3单季度销售500万美元，合计售出160剂次，覆盖患者10~20人。Nektar：公司之前重点管线关注IL-2，针对IL-2经历多轮的研发，但随着IL-2疗法管线的几项关键临床试验失败，市值持续下跌目前市值1.7亿美元，历史市值20~30亿美元，目前主要推进NKTR-255管线。在疗效、安全性、半衰期三方面平衡是细胞因子药物研发和优化的重点。
安全性方面，目前通过将细胞因子药物靶向肿瘤微环境或其中的特异性免疫细胞来实现免疫反应的局部激活和降低全身毒性。肿瘤的富集变相降低了IL-15对受体的亲和力要求，因而可以通过适当降低其受体亲和力，进一步减少其在外周非靶位点的作用并提高安全性。
提高疗效方面，改善肿瘤靶向也是一种提高疗效的策略。例如非靶向IL-15激动剂主要作用于外周、淋巴结和脾脏的免疫细胞。它们的抗肿瘤作用取决于它们进入肿瘤病灶并维持活化的能力，这可能解释了一些非靶向IL-15激动剂在实体瘤中的疗效不佳的原因。肿瘤靶向的IL-15激动剂主要作用于肿瘤内的免疫细胞，使它们能够更一致地发挥抗肿瘤作用。N72突变也被认为是增加与人 IL-15Rβ 的结合亲和力，增强 IL-15 的生物活性的常见策略。半衰期提高方面，天然生物制品在体内通常被迅速降解并，因此需要频繁给药，延长半衰期也是目前优化IL-15激动剂的重点，目前生物药常见延长半衰期策略有3种：PEG修饰、Fc融合蛋白、脂质化；其中PEG化是最常见的修饰策略。
图：半衰期延长策略历年分布
Fc融合蛋白：目前在17种已上市生物药中得到应用，Fc融合蛋白通过胞饮作用被内皮细胞内化并在微酸条件下与FcRn结合，Fc融合蛋白的构象变化可能影响FcRn之间的亲和力，例如依那西普的Fc段与FcRn的亲和力低于阿达木单抗约4倍。因此工程化改造Fc段是常见的策略，例如阿巴西普就通过降低Fc段的C1q和FcγR的结合活性降低免疫效应、INBRX-101（AAT-Fc融合蛋白）通过Fc突变提高对FcRn的亲和力降低免疫反应，实现T1/2为15.7~18.2天，Fc工程化改造在不断发展，ActRIIA融合蛋白(sotatercept)目前已经实现约23天的长效半衰期。此外，Fc段连接子设计也会影响生物活性，例如度拉糖肽接头长度和序列的优化可使得GLP-1结合活性提高4倍。目前Fc段工程化改造策略包括：杂交Fc(hyFc)技术：Genexine通过人IgD的广泛柔性铰链区将治疗性蛋白质与IgG4的Fc连接起来，以降低空间受限而导致的活性损失（如EPO-hyFc融合蛋白依非泊汀α）；PEG融合技术：Hamni使用合成的PEG 接头共价连接 Fc 部分和药理活性成分降低空间受限开发了长效G-CSF 类似物Rolvedon；单体Fc融合蛋白也在2014年起陆续在重组VIII/IX因子药物中得到应用，Syntonix最早开发，2010年被Biogen以1.2亿美元收购。Fc结构域设计定向进化技术：例如赛诺菲2019年采用生物膜干涉测量法(BLI)对Fc段进行饱和突变，测定不同突变体pH 6.0 、pH7.4时对FcRn的亲和力，筛选出酸性条件下亲和力提高、生理条件下亲和力降低以及FcγRIIIa结合率下降的3个变体（DQ(T256D/T307Q)、DW(T256D/T307W)和 YD(M252Y/T256D)），小鼠模型半衰期达到17~24d，与早前发现的一些位点重合，例如YTE 变体(M252Y/S254T/T256E)、AAA 变体(T307A/E380A/N434A)、LS 变体(M428L/N434S)，也发现了L235E、M252Y 突变对于减少 ADCC方面的作用。单体化一般与铰链区突变有关。韩国近期通过细菌展示系统进行高通量测试筛选出涉及3个突变点位的Pfc29、Pfc41两个突变体(L309/Q311/M428)，呈现出显著的PK能力提升。
图：Fc定向进化效果
IgGFc类似结构定量进化技术：2008年起，瑞典皇家理工学院开始对源于金黄色葡萄球菌的SPA蛋白可能具有FcRn结合活性的三螺旋束 Z 蛋白（58单位氨基酸）进行饱和突变，在小鼠模型得到了半衰期延长的分子ZFcRn_16(91h)，ZFcRn_4(73h)，ZFcRn_2(61h)。单体化Fc技术：2012年，美国国立卫生院开发mFc单体技术，通过构建了一个>109大型噬菌体文库，对IgG1 Fc CH3 二聚体界面的9个残基发生突变（Leu-351、Thr-366、Leu-368、Pro-395、Phe-405、Tyr-407和Lys-409后期引入FcRn 结合位点Met-428和Asn-434）直接以人 FcRn 结合强度进行数轮淘选。pH=6时，野生型Fc、mFc.1、mFc.23和mFc.67与FcRn的计算结合亲和力(KD)分别为126、204、59和111nm，而通过大肠杆菌系统中表达的单体Fc无法进行糖基化修饰，所以呈现出特异性结合FcγRI而不结合FcγRIII和C1q引发ADCC、CDC的效果。期间进行多次优化提高特异性，最新突变体显示，野生型Fc对FcRn的KD为0.26μM，Fc突变体(mFc、1-B10-9、1-D1-15)分别为0.54、0.49和0.35μm。
图：mFc单体Fc效果
在单体化领域，辉瑞也做过一定探索，CH3-CH3二聚体界面上引入两个Asn连接聚糖以实现而计提向高溶解性单体的转变，FC-N364/N407(monoFc)呈现出良好的效果，人FcRn的KD值为210nM（野生型290nM）。Fab-monoFc分子的血清半衰期比对照抗体短得多，而与Fab融合的 monoFc分子(Fab-monoFc-monoFc)的串联重复序列则与抗体类似，重复序列Fab-monoFc-monoFc在1v1结合形式的结合亲和力下与Fab-monoFc相似，但它对小鼠和人FcRn的亲和力分别比Fab-monoFc高40倍和30倍；monoFc的串联重复序列可以以与野生型Fc二聚体类似的方式获得额外的亲和力，这导致在酸性pH下从表面FcRn缓慢解离，同时在中性pH下保持快速解离。虽然体现了较好的结果，但目前辉瑞并没有进一步开发。
图：辉瑞单体Fc效果
PEG化：PEG修饰是最常被应用的策略，目前在26种已上市药物中出现。PEG偶联通过增加分子体积超过肾脏孔径，从而减慢肾脏清除率，但PEG化的安全性常被担忧，因为可能导致超敏反应和生物积累，PEG上皮细胞中积累形成空洞化。脂质化：HSA包括9种脂肪酸结合位点，通过脂质化可以将活性分子与HSA结合提高半衰期表现，目前已有7款药物获批，在GLP-1药物中尤为常见，例如利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽等均采用该技术。例如地特胰岛素将B29位赖氨酸连接上肉豆蔻酸更好地与白蛋白HSA结合延长血清半衰期，实现T1/2达到4~7h；例如利拉鲁肽也是通过将C16脂肪酸连接至Lys26实现与白蛋白的结合率提高，司美格鲁肽进一步的在Lys26位点通过γ-谷氨酰(γGlu)和两个寡乙二醇(OEG)单元组成的间隔臂(linker)将脂肪酸连接到蛋白上，以实现白蛋白亲和力提高5~6倍，半衰期达到1周，亲和力也不受到影响。与蛋白直接偶联相比，阿比鲁肽（HSA偶联）和度拉糖肽（Fc偶联）的分子量较大，对于血脑屏障穿越或穿透毛细血管产生影响，并且影响GLP-1R介导的内化效果。整体看，在Fc融合蛋白工程化改造领域，高通量文库构建以及定向进化已经体现出初步成果，在单体化领域进展较少，但从辉瑞等单体化结果看，单体Fc虽然亲合度较高，但从实际效果看，由于单位Fc结合位点数量较少，实际效果与二聚体Fc差距较大。2001年高特佳投资在深圳成立，率先在业内提出“主题行业投资”的投资模式，专注医疗健康产业投资，以战略性股权投资为主导，覆盖VC、PE、Pre-IPO以及并购的全投资阶段。拥有国内为数不多的深度聚焦医疗健康赛道的专业投资团队，构建医疗健康产业投资生态平台，致力于成为具有全球影响力的医疗健康投资机构。
高特佳投资资产管理规模超220亿元人民币，医疗健康产业基金35支，先后投资医疗健康企业超110家，并推动了迈瑞医疗、联影医疗、康方生物等37家企业成功上市。高特佳投资业务立足中国，面向全球，在深圳、上海、北京、香港等地建立运营中心，致力于在全球范围内投资优秀医疗健康企业，为全球资本和医疗企业开拓发展新机遇，协助创业者成就伟大企业。
*版权声明：本网站所转载的文章，均来自互联网，旨在传递更多信息。鉴于互联网的开放性和文章创作的复杂性，我们无法保证所转载的所有文章均已获得原作者的明确授权。如果您是原作者或拥有相关权益，请与我们联系，我们将立即删除未经授权的文章。本网站转载文章仅为方便读者查阅和了解相关信息，并不代表我们认同其观点和内容。读者应自行判断和鉴别转载文章的真实性、合法性和有效性。
图：IL-15刺激后上调NK细胞转录表达活性（abc）以及细胞增殖（d）效果最明显
图：rhIL-15连续静注CIV给药下临床效果
图：IL-15优化策略
图：ALT-803在皮下注射与静脉注射的NK细胞刺激效果
图：NKTR-255的PK特性与初步临床效果
图：SOT201与IAP0971的结构与效果
图：NKTR-255在研管线
图：半衰期延长策略历年分布
图：Fc定向进化效果
图：mFc单体Fc效果
图：辉瑞单体Fc效果
2025-06-08
24
浙公网安备33011002015279
本网站未发布麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、戒毒药品和医疗机构制剂的产品信息
收藏
登录后参与评论