Checkpoint inhibitor journey traces Chinese firms’ path to global revenue

迄今为止的成功案例包括君实生物的特瑞普利单抗。该药物于 2018 年首次在中国获批上市（商品名：拓益），至今已累计获得 10 项针对八种癌症适应症的批准。2021 年，总部位于上海的君实生物通过一项价值 11 亿美元的交易，授予美国 Coherus Biosciences Inc. 特瑞普利单抗及其他化合物在美加地区的独家权益。

特瑞普利单抗先后获得美国 FDA 授予的五项孤儿药资格认定（包括鼻咽癌适应症）以及针对复发或转移性鼻咽癌的突破性疗法认定。基于 Jupiter-02 和 Polaris-02 研究的积极数据，相关企业于 2021 年 3 月提交生物制品许可申请 (BLA)。尽管遭遇 2022 年 5 月 FDA 完整回应函 (CRL) 及疫情导致的核查延误等初期挫折，FDA 最终于 2023 年 10 月批准该药物（商品名： Loqtorzi），用于转移性或复发性局部晚期鼻咽癌成人患者的一线治疗，以及含铂化疗后疾病进展的复发性不可切除或转移性鼻咽癌单药治疗。

该项批准开创了新的先例，因为这是首个未在西方人群中进行测试便获批准的药物。这一决策可能源于鼻咽癌治疗领域存在的高度未满足需求——鼻咽癌是一种高度侵袭性头颈部癌症。科睿唯安访谈的美国肿瘤内科医师已达成强烈共识，认为特瑞普利单抗的获批将彻底改变复发或转移性鼻咽癌的治疗格局。

尽管在美国人群中的临床证据有限，但专家表示这不会成为其临床应用的主要障碍，一位肿瘤学家表示：“我认为在中国开展临床试验的顾虑正在逐渐减少。”

自 2023 年 12 月起，特瑞普利单抗已被纳入美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南，成为复发或转移性鼻咽癌唯一的一类优选治疗方案。

在中国，君实生物将拓益定价为 7200 元人民币（合 1050 美元）。相比之下，根据最新 Redbook 数据，该药在美国的定价超过每瓶 9000 美元。2024 年上半年，君实生物报告拓益在中国大陆销售额达 6.71 亿元人民币。与此同时，Coherus 在美国市场上市前九个月内实现 Loqtorzi 销售额近 1200 万美元。中美市场的显著价格差异，叠加鼻咽癌治疗领域的高度未满足需求，为 Loqtorzi 带来了巨大的商业潜力。

此外，君实生物已制定通过战略合作与授权协议实现特瑞普利单抗全球布局的计划。该公司将中东和北非 (MENA) 地区的特瑞普利单抗权益授权予 Hikma Pharmaceuticals plc。君实还与 Leo Pharma A/S 达成合作，负责特瑞普利单抗在欧洲地区的分销与商业化。

另一款 ICI，百济神州的百泽安（替雷利珠单抗）在美国市场的上市之路则较为坎坷。

该 PD-1 药物于 2019 年在中国首次获批，此后已获批用于包括不受肿瘤类型限制的适应症在内的九个肿瘤适应症。2021 年，诺华制药获得替雷利珠单抗的授权，取得北美、日本、欧盟及欧洲其他六国的监管和商业化权利。同年，针对不可切除复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的补充 BLA 获 FDA 受理。

然而疫情旅行限制导致 FDA 无法在中国进行必要核查，推迟了替雷利珠单抗在 ESCC 适应症的审批决定。该药物最终于 2024 年 3 月以商品名 Tevimbra 获批，百济神州的药物由此成为美国首个获批用于经治 ESCC 的中国研发 PD-1 抑制剂。不到一年后，Tevimbra 获得适应症扩展，获批用于 PD-L1 表达的 HER2 阴性胃或胃食管交界腺癌一线治疗。2025 年 3 月，FDA 批准 Tevimbra 用于不可切除或转移性 ESCC 成人患者的一线治疗。

但在这些获批时点，百济神州已重获全球完整权利。因诺华制药选择不向 FDA 提交任何鼻咽癌 (NPC) 适应症的 BLA，且基于美国数据不足而终止非小细胞肺癌 (NSCLC) 开发，双方于 2023 年协议终止合作。

为应对市场竞争并与跨国公司的免疫检查点抑制剂展开竞争，百济神州为替雷利珠单抗 (Tevimbra) 制定了具有竞争力的定价策略，该公司宣称该产品价格较其他 PD-1 疗法低 10%。根据 Redbook 数据，Tevimbra 在美国市场的单瓶 (100 mg) 定价为 5500 美元。这仍比其在中国市场的上市价格高出近三倍。纳入中国国家医保药品目录后，百泽安^®（替雷利珠单抗）单瓶 (100 mg) 价格降至 1255 元人民币。

尽管在美国胃食管癌市场面临可瑞达^®（帕博利珠单抗，默沙东）和欧狄沃^®（纳武利尤单抗，百时美施贵宝）等成熟疗法的激烈竞争，Tevimbra 仍致力于抢占市场份额。2024 年 7 月，百济神州在新泽西州霍普韦尔市普林斯顿西创新园区设立了美国旗舰生物制剂生产基地和临床研发中心，并计划于 2025 年中旬获得该场地的 FDA 认证。公司表示，该基地投产后可实现 Tevimbra 的本土化生产，有望降低生产成本并缓解竞争市场中的成本压力。

根据科睿唯安《胃食管癌疾病格局与预测》报告，预计到 2033 年 Tevimbra 在美国市场的收入将突破 1.5 亿美元，这一预测数据与其在中国市场的表现预期相吻合——目前 Tevimbra 已在中国市场占据患者份额领先地位。

多款中国研发的免疫检查点抑制剂即将面世，包括康方生物与中国生物制药共同开发的抗 PD-1 药物派安普利单抗。该药于 2021 年首次在中国获批用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，随后扩展至转移性鳞状非小细胞肺癌适应症。

该药物在中国和美国等地区针对鼻咽癌的临床开发已进入后期阶段。2021 年 5 月，派安普利单抗作为转移性鼻咽癌三线治疗的 BLA 通过实时肿瘤审评 (RTOR) 程序进入审评阶段。基于 AK105-202 2 期试验结果，这使派安普利单抗成为已知最早进入 FDA 该项目的中国抗 PD-1 药物，但目前尚未获得批准。尽管 2021 年提交的 BLA 尚无明确进展更新，但根据科睿唯安预测，若正在进行的 AK105-304 3 期试验成功，派安普利单抗有望于 2026 年获得 FDA 针对不同适应症——复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌一线治疗的批准。

然而，这种延迟的影响仍有待观察，正如接受科睿唯安访谈的肿瘤科医生所强调的，上市时机至关重要。

“参照 Loqtorzi 的获批路径，他们或许能获得批准，但已然错失先机，”一位美国肿瘤专家指出，“美国大城市的某些医院可能会保留多个治疗选择，但其他小城市的医疗机构往往只会选择一种方案，而 Loqtorzi 已经抢得头筹。”

面临进一步延期的候选药物是恒瑞医药股份有限公司的卡瑞利珠单抗，该药于 2018 年与美国公司 LSK Biopharma（现 Elevar Therapeutics Inc.）达成全球合作，将其管线产品 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗与口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 阿帕替尼联合用于肝细胞癌 (HCC) 治疗 2023 年 5 月，双方签署全球许可协议，授予 Elevar 在大中华区及韩国以外地区开发和商业化该联合疗法的权利同期，Elevar 宣布基于全球 CARES 310 研究的积极结果，向 FDA 提交了用于不可切除 HCC 一线治疗的 NDA 申请尽管未发现疗效或安全性问题，该申请后续因药品生产质量管理规范缺陷和检查未完成而收到 CRL。

NDA 于 2024 年 9 月重新提交，但 FDA 于 3 月 21 日发出第二封 CRL。

科睿唯安采访的肿瘤学家指出，即使获得批准，PD-1/TKI 联合疗法的市场接受度仍可能面临挑战“若使用的抗 PD-1、PD-L1 或 TKI 药物尚未在美国临床应用，可能会产生推广障碍。此外，TKI 方案因额外毒性可能未被广泛采用。因此，即使获批，这些联合疗法在美国的使用量预计将十分有限。”

科睿唯安采访的肿瘤学家对复宏汉霖的斯鲁利单抗商业潜力也表达了不同看法。这款抗 PD-1 单克隆抗体于 2022 年在中国首次获批，联合化疗用于广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 的一线治疗，该决定基于其在中国、俄罗斯和波兰开展的 3 期 ASTRUM-005 试验取得的积极结果。

同年，总部位于上海的复宏汉霖与复星医药达成授权协议，将在美国商业化斯鲁利单抗。在获得 FDA 关于 BLA 提交的积极反馈及 C 类咨询会议结果后，复宏汉霖宣布启动 ASTRIDE 试验，在美国开展斯鲁利单抗对比一线标准疗法 Tecentriq（阿替利珠单抗，罗氏制药）治疗 ES-SCLC 的临床研究。

但与康方生物和恒瑞医药类似，该公司同样面临来自市场深耕者的竞争压力。

“这不过是又一款 PD-1 抑制剂”，一位接受科睿唯安采访的肿瘤学家指出，“与其他 PD-1 药物并无二致，因此并不能算作创新疗法。”

其他在美国市场进展受阻的研发项目包括舒格利单抗和信迪利单抗。Eqrx 公司因数据不足以支持 FDA 批准，于 2022 年末停止开发舒格利单抗用于 NSCLC 的适应症，原研药企基石药业于 2023 年重新获得大中华区以外市场的权益。FDA 要求在美国多元化人群中开展包含合适对照组的额外临床试验，此举不仅增加了研发成本，还推迟了潜在获批时间。

同样，由苏州信达生物制药与美国礼来公司联合开发的信迪利单抗在 2022 年遭遇 FDA 拒绝，原因在于支持其申请的 NSCLC 临床试验缺乏美国人群的临床证据。FDA 强调需要开展全球临床试验，以证明该药物在更具代表性人群中的疗效与安全性。

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随着 FDA 等国际监管机构开始接受依据 ICH 标准开展的临床试验数据，中国药物研发企业正迎来显著扩大的发展机遇。这一转变不仅简化了其药物在全球市场的审批流程，更促进了与跨国药企的深度合作，为许可协议和战略伙伴关系开辟了新通道。由此，中国制药企业得以更好地拓展全球市场版图，增强竞争力并开拓新收入来源，特别是在美国等高医疗支出市场。

尽管 ICH 的建立极大促进了创新药物在全球范围内的应用，但中美贸易关系的新动态将带来未来发展的新挑战。拟议中的关税政策可能导致药品价格上涨、利润空间压缩，并可能限制中国产药物在美国市场的可及性。

不过科睿唯安分析师指出，这些挑战也孕育着创新与战略调整的机遇。例如，国内药企可考虑在美国建立生产基地，或与享受关税豁免的生产商合作，这种策略将有助于保持长期竞争力。此类战略调整或将催生更强大的供应链体系，并有望在未来降低生产成本。此外，不断变化的贸易格局可能推动中国药企开拓新兴市场，扩大全球布局，从而降低对单一市场的依赖。

Sudha Saryu Malhotra 是科睿唯安高级医疗保健研究与数据分析师；Ruchita Kumar 是科睿唯安医疗保健研究与数据分析高级经理；Garima Kaul 担任科睿唯安医疗保健研究与数据分析总监。

科睿唯安提供针对 14 种实体瘤和 4 种血液恶性肿瘤的全面深度预测分析，通过无与伦比的洞察力和战略指导，助力客户在主要市场及中国肿瘤领域的复杂环境中实现精准导航。