近日，由中国科学院院士、复旦大学附属中山医院樊嘉教授牵头开展的特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗（TB方案）一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的III期HEPATORCH研究结果发表在国际顶级期刊《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology，IF=30.9），再次力证特瑞普利单抗联合疗法在肝癌领域的卓越疗效。此前，2024年9月召开的中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，HEPATORCH研究以口头报告的形式首次公布研究数据（点击查看详情），取得了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点阳性结果，引起广泛关注和讨论。此次全文发表于国际著名医学期刊，进一步彰显了HEPATORCH研究的临床价值和国际学术认可，夯实了免疫联合抗血管生成治疗在晚期肝癌一线治疗的循证医学证据。
樊嘉教授为本文的通讯作者，复旦大学附属中山医院史颖弘教授、周俭教授，以及西安国际医学中心消化病医院韩国宏教授为文章的共同第一作者。
研究亮点：
PFS和OS双终点阳性：PFS主要分析和OS最终分析显示，与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗可显著延长PFS和OS，两组中位PFS分别为5.8 vs. 4.0个月，疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69；P=0.0086）；两组中位OS分别为20.0 vs. 14.5个月，死亡风险降低24%（HR=0.76；P=0.039）。
全人群获益：亚组分析显示，在所有预设亚组中，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组均显示出更优的PFS和OS获益。
高缓解率：特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组客观缓解率（ORR）较索拉非尼组显著提升至4倍以上，两组ORR分别为25% vs. 6%。
安全性可接受：特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗的安全性良好，未发现新的安全信号。
基于HEPATORCH研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）已于2025年3月正式批准特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性HCC患者的一线治疗（点击查看详情）。目前，TB方案已获2024《CSCO原发性肝癌诊疗指南》II级推荐（1A类证据）以及2025《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》I级推荐（IA类证据）用于晚期HCC一线治疗，进一步彰显了对TB方案临床价值的高度认可。
来源：Lancet期刊官网
研究设计
HEPATORCH研究（NCT04723004）是一项在中国大陆、中国台湾和新加坡的57家临床中心开展的国际多中心、随机、开放、阳性药对照、III期临床研究，纳入既往未接受过任何系统治疗的不可切除或转移性HCC成人患者，以1:1的比例随机接受特瑞普利单抗（240mg，IV，Q3W）联合贝伐珠单抗（15mg/kg，IV，Q3W）或索拉非尼（400mg，PO，BID）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性等情况发生。研究分层因素包括大血管侵犯（MVI）和/或肝外转移（EHS）（存在 vs. 不存在）、ECOG体力状态评分（0 vs. 1）和既往局部治疗史（是 vs. 否）。研究主要终点包括独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的PFS和OS，次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、缓解持续时间（DOR）和安全性等。
研究结果
自2020年11月至2022年1月，研究共入组326例患者，随机分配至特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组（n=162）或索拉非尼组（n=164）。总体中位年龄为56.0岁，男性占比87%。79%的患者BCLC分期为C期，79%的患者伴MVI和/或EHS，47%的患者甲胎蛋白水平≥400 ng/mL，90%的患者感染了乙型肝炎病毒，50%的患者既往接受过局部治疗。两组患者基线特征基本均衡。
PFS显著延长，中位PFS达5.8个月，所有亚组均获益
截至2022年8月10日，中位随访时间为9.4个月。PFS主要分析结果显示，与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗显著延长PFS（中位PFS分别为5.8 vs. 4.0个月；HR=0.69，95% CI：0.53-0.91；P=0.0086）（图2）。两组6个月和1年PFS率分别为48.7% vs. 28.0%、26.9% vs. 13.1%。此外，IRC根据mRECIST标准评估的PFS、研究者根据RECIST v1.1或iRECIST标准评估的PFS也一致显示出特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组显著更优。在OS最终分析时，更新的研究者评估的PFS分析也显示出与PFS主要分析一致的获益。
图2. PFS生存曲线（IRC根据RECIST v1.1标准评估）
在所有预设亚组中，均观察到特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组的PFS改善（图3）。
图3. IRC评估的PFS亚组分析
OS显著延长，中位OS达20.0个月，所有亚组均获益
截至2024年5月31日，中位随访时间为16.4个月。OS最终分析显示，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗较索拉非尼显著延长OS（两组中位OS分别为20.0 vs. 14.5个月；HR=0.76，95% CI：0.58-0.99；P=0.039）（图4），即使索拉非尼组接受后续系统抗肿瘤治疗的患者比例更高（66% vs. 53%）。两组1年和2年OS率分别为64.7% vs. 55.5%、41.7% vs. 34.1%。此外，预设敏感性分析进一步验证了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组的OS获益（经多变量Cox模型校正后，估计的HR值更低；校正后续系统抗肿瘤治疗影响后，HR值进一步降低）。
图4. 最终OS生存曲线
在所有预设亚组中，均观察到特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组的OS改善（图5）。
图5. OS亚组分析
缓解率明显升高，ORR达25%，是索拉非尼组的4倍余
与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗组具有更高的ORR和DCR，两组IRC根据RECIST v1.1标准评估的ORR和DCR分别为25% vs. 6%、71% vs. 65%（表1）。
表1. IRC评估的疗效结果
总体安全性良好，未发现新的安全信号
截至2024年5月31日，特瑞普利单抗和贝伐珠单抗的中位治疗持续时间分别为29.9周和26.6周，索拉非尼的中位治疗持续时间为15.1周。
特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗安全性良好，未发现新的安全信号。两组在任意级别的治疗期间出现的不良事件（TEAE，98% vs. 99%）、≥3级TEAE（63% vs. 61%）的发生率相似。
特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组的免疫相关不良事件（irAE）发生率为23%，其中≥3级irAE发生率仅6%，最常见≥3级irAE为口腔炎（2%）。
综上，在晚期一线HCC患者中，相较于索拉非尼，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗治疗能够显著延长PFS和OS且安全性良好。HEPATORCH研究的阳性结果充分支持特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗成为晚期HCC一线治疗的新方案。
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2025-06-08
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