微卫星稳定/错配修复功能正常（MSS/pMMR）的结直肠癌（CRC）患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）单独治疗的反应效果不佳，亟需探索更有效的治疗组合。近期，吉林省肿瘤医院的程颖教授团队发表了一项题为“The efficacy and safety of suvemcitug, envafolimab, and FOLFIRI in microsatellite-stable or mismatch repair–proficient colorectal cancer: preliminary results of a phase 2 study”^[1]的研究，探讨了苏维西塔单抗、恩沃利单抗以及FOLFIRI联合治疗MSS/pMMR CRC的疗效和安全性。这项研究的初步结果为该领域提供了新的治疗可能性和重要的临床数据支持。

结直肠癌（CRC）是中国第二大新发癌症类型，2022年新发病例数高达517,100例，其五年生存率仍然较低，仅约为12% ^[2]。CRC根据微卫星稳定性或错配修复状态分为两类：微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）和MSS/pMMR，其中MSS/pMMR型约占80%^[3]。MSS/pMMR型CRC的治疗现状颇为严峻，单药ICI治疗，如帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）仅为0%、11% ^[4]。为提高ICI的疗效，研究发现，其与血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）抑制剂联合使用，通过抑制VEGF/VEGFR通路诱导的免疫抑制，进而增强抗肿瘤活性^[5]。

恩沃利单抗是首个通过皮下给药的程序性死亡-配体1（PD-L1）抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，适用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR的成人晚期实体瘤患者的治疗。相较于传统的静脉注射，恩沃利单抗的皮下给药方式更为便捷，并显示出良好的疗效和安全性^[6]。在先前的研究中，苏维西塔单抗与FOLFIRI联合治疗晚期CRC患者显示出良好的疗效和安全性^[7]。因此，本研究旨在探讨恩沃利单抗、苏维西塔单抗与FOLFIRI联合治疗是否能够进一步改善MSS/pMMR型CRC患者的治疗效果。

本研究为非随机、开放标签、多队列II期临床试验，分为两个阶段。第一阶段招募6例患者，探索联合治疗方案的推荐剂量（RD）；RD确定后，进入剂量扩展阶段，纳入14例患者，以评估治疗效果。患者纳入标准为：接受过氟尿嘧啶和奥沙利铂为基础的化疗方案且组织学证实为MSS/pMMR转移性结直肠癌患者；年龄≥18岁；ECOG评分为0或1；具备至少一个可测量病灶；肾、肝、骨髓功能正常。

治疗方案如下：苏维西塔单抗在第一阶段的初始剂量为2 mg/kg，每两周一次（Q2W）。确定RD后，进入剂量扩展阶段，采用RD继续治疗。恩沃利单抗以皮下注射方式给药（200 mg，Q2W）。FOLFIRI方案通过静脉输注，包括依托泊苷180 mg/m²、左旋叶酸200 mg/m²或叶酸400 mg/m²、5-氟尿嘧啶推注400 mg/m²及持续输注2400 mg/m²。治疗共持续六至八个周期，每个周期为两周。所有患者接受治疗直至出现不可接受的毒副作用或病情进展。

在基线后，每6周进行一次疗效评估，持续24周；随后每12周评估一次，直至发生疾病进展、启动新的抗肿瘤治疗、退出试验或死亡。主要研究终点为RD、ORR，次要终点包括DCR、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS），以及严重不良事件和其他不良事件的发生率。此外，采集静脉血样评估药代动力学及免疫原性。

共纳入20例患者进行分析。中位年龄为56.0岁，18例患者（90%）的ECOG评分为1。5例（25%）患者的原发肿瘤位于右侧，6例（30%）患者存在KRAS突变，11例（55%）患者存在肝转移，11例（55%）患者存在肺转移。15例（75%）患者曾接受一线治疗，5例（25%）患者曾接受二线治疗。10例（50%）患者曾接受抗血管生成药物治疗，2例（10%）患者曾接受抗EGFR抗体治疗（表1）。

第一阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT），确定苏维西塔单抗RD为2 mg/kg。截至2023年8月10日，中位治疗持续时间为22.3周。苏维西塔单抗、恩沃利单抗的中位相对剂量强度分别为86.6%、88.9%。

表1 患者基线特征

6例患者在第一阶段未观察到DLT。所有患者均出现治疗相关的不良事件（TRAE），90%的患者报告了≥3级的TRAE，其中最常见的为中性粒细胞减少（60.0%）、高血压（25.0%）和白细胞减少（25.0%）。未发生与治疗相关的致死性不良事件。35%的患者经历了治疗相关的严重不良事件（TRSAE），最常见的TRSAE为中性粒细胞减少（15%）、腹泻（10%）（表2）。

16例（80%）患者出现剂量中断，其中70%的患者因苏维西塔单抗治疗中断，50%的患者因恩沃利治疗单抗治疗中断，60%的患者因FOLFIRI治疗中断。此外，14例（70%）患者经历了剂量减少，其中10%的患者因苏维西塔单抗治疗减少，70%的患者因FOLFIRI治疗减少。未报告与治疗期出现的不良事件（TEAE）导致的停药。

表2 治疗相关的不良事件分析

所有患者ORR为25.0%（95% CI：8.66, 49.10）。17例患者的肿瘤病灶缩小，其中8例患者缩小超过30%。KRAS突变患者的ORR为16.7%（95% CI：0.42, 64.12），存在肝、肺转移患者的ORR分别为27.3%（95% CI：6.02, 60.97）、36.4%（95% CI：10.93, 69.21）。曾接受一线治疗、抗血管生成药物治疗患者的ORR分别为33.3%（95% CI：11.82, 61.62）、20%（95% CI：2.52, 55.61）（表3）。

所有患者DCR为90.0%（95% CI：68.30, 98.77），中位DoR为4.1个月（95% CI：3.02, NE），中位PFS为5.6个月（95% CI：4.01, 8.25）（图1）。

表3 临床结局分析

图1 疗效分析图

A. 治疗反应泳道图 B. 靶病灶大小相对基线变化的瀑布图 C. 靶病灶大小相对基线变化的蜘蛛图

恩沃利单抗在血清中的最大浓度时间（T_max）为71.78（48.85-96.02）小时。最大浓度（C_max）的几何均值为10.39 µg/mL，变异系数（geo-CV）为12.0%，从0到最后可测浓度的浓度-时间曲线下面积（AUC_0-t）的几何均值为2721.53 µg·h/mL，geo-CV为20.2%。苏维西塔单抗T_max为25.06（24.58-26.07）小时。C_max的几何均值为29.05 µg/mL，geo-CV为13.8%，AUC_0-t的几何均值为4528.05 µg·h/mL，geo-CV为22.0%。终末消除半衰期（t_1/2）的几何均值为105.96小时，geo-CV为7.57%。

恩沃利单抗的抗药物抗体（ADA）分析中，1例（5.0%）患者基线时ADA检测呈阳性，总体ADA发生率为40.0%。接受治疗后，35.0%的患者存在治疗中出现的ADA（TE-ADA），从首次至最后一次阳性TE-ADA的中位持续时间为27（0-41）天。苏维西塔单抗的ADA分析中，3例（15.0%）患者基线时ADA检测呈阳性，总体ADA发生率为25.0%。接受治疗后，10.0%的患者出现TE-ADA阳性，从首次至最后一次阳性TE-ADA的中位持续时间为7.5（0-15）天。

本研究评估了恩沃利单抗、苏维西塔单抗和FOLFIRI的联合疗法MSS/pMMR型CRC患者中的疗效和安全性，研究结果显示，这种联合疗法在二线治疗中表现出了初步的抗肿瘤活性，并具有可控的安全性。

本研究显示，苏维西塔单抗、恩沃利单抗和FOLFIRI联合治疗MSS/pMMR型CRC患者表现出了令人鼓舞的疗效。尽管MSS/pMMR型CRC通常对ICI单药治疗反应较差，但该联合治疗的ORR为25%，DCR高达90%，中位PFS为5.6个月，这表明，该联合疗法在这类患者中具有治疗潜力。此外，尽管部分患者曾接受过抗血管生成治疗、存在肝转移，联合治疗仍取得了积极的治疗反应，进一步证明了该联合方案在MSS/pMMR型CRC中的临床获益。

安全性方面，尽管所有患者都经历了与治疗相关的不良事件，包括中性粒细胞减少、白细胞计数减少和高血压等常见的3级及以上不良反应，但总体而言，未出现治疗相关的致命不良事件。大多数患者能够通过剂量调整和中断治疗来管理这些不良反应，这表明在临床应用中，药物的安全性是可以接受的。

综上所述，本研究为苏维西塔单抗、恩沃利单抗联合FOLFIRI治疗MSS/pMMR CRC提供了初步证据。尽管研究规模有限且缺乏对照组，但结果显示其具备潜在的临床应用价值。未来的研究应进一步探讨该联合疗法的最佳应用人群和长期疗效，以期为更多患者带来益处。